Los péptidos forman una clase ubicua de mensajeros intercelulares a todo lo largo de la escala filogenética. En el cerebro de los mamíferos, contribuyen a crear una diversidad extraordinaria de comportamientos. Sin embargo, la información sobre los modos de acción de estos mensajeros es todavía incompleta. Nuestro laboratorio estudia como peptido modelo la hormona liberadora de tirotropina (TRH) en el sistema nervioso central del roedor. La TRH es un tripéptido de secuencia pglu-his-proNH2 involucrado en la comunicación intercelular en animales. En los mamíferos, es sintetizado en varios núcleos cerebrales incluyendo neuronas del núcleo paraventricular (NPV) del hipotálamo, neuronas que integran señales neurales, hormonales e inmunes, y regulan entre otras actividades el gasto energético. Del NPV la TRH es transportada a la eminencia media (EM) para liberarse al sistema portal que irriga a la adenohipófisis. En la adenohipófisis, controla la síntesis y liberación de la tirotropina, la hormona encargada del control de la secreción de las hormonas tiroideas por la glándula tiroides. Este eje controla por lo tanto el gasto metabólico celular y la termogénesis facultativa. La TRH se localiza también en otras áreas del sistema nervioso donde funciona como un neuromodulador. En estas regiones su papel es pobremente aclarado, si bien evidencias lo ligan al control de estado de ánimo, de la alimentación y del estado de alerta. Nuestro grupo trabaja alrededor de 2 líneas de investigación, en colaboración con el grupo de la Dra. Patricia Joseph.

Las señales de tipo peptidergico que las neuronas emiten son generadas y controladas a múltiples niveles a lo largo de su vía de síntesis, secreción, inactivación y acción. Uno de los mecanismos principales de inactivación de péptidos es la actividad de peptidasas embebidas en la membrana plasmática, con su sitio activo en el lado externo de la membrana (ectoenzimas). Nuestro laboratorio identificó una ectopeptidasa específica para el TRH que se encuentra en algunas neuronas, posiblemente en la membrana plasmática postsináptica, y células gliales. Actualmente, intentamos determinar cuál es el significado fisiológico de la presencia de esta ectoenzima, la piroglutamato peptidasa II (PPII; familia M1), en tanicitos de la EM, células gliales que forman la pared del tercer ventrículo, con extensiones en íntimo contacto con las terminales nerviosas TRHérgicas; en este sitio la PPII parece controlar la cantidad de TRH que estimula la secreción de tirotropina. Para confirmar esta hipótesis, estamos analizando el efecto de retos a la homeostasis energética sobre la expresión de la PPII en tanicitos, y estamos tratando de desarrollar herramientas para manipular la expresión de la PPII específicamente en los tanicitos. Finalmente, en ratones KO para la PPII estudiamos el estado del eje hipotálamo-hipofisis-tiroidea (HPT) y del balance de energía, un proyecto a cargo de la Dra. Antonieta Cote.

En mamíferos, la TRH es crítica para el control del gasto energético, a través de la regulación de la secreción de hormonas tiroideas. Se sabe en particular que el eje HPT se ajusta a la baja durante el ayuno, lo que contribuye a ajustar el gasto energético; sin embargo, la respuesta a un desbalance positivo (sobrealimentación) ha sido poco estudiada. Adicionalmente, sospechamos que neuronas hipotalámicas localizadas fuera del eje HPT (en particular en otros núcleos hipotalámicos) también juegan un papel crítico en esta condición. En este proyecto nuestro propósito es identificar las neuronas TRHergicas hipotalámicas involucradas durante la inducción de una obesidad experimental, y definir cuál es su contribución al fenotipo. Este proyecto esta dirigido por la Dra. Rosa María Uribe.

Por otro lado, la TRH ejerce un potente efecto anoréxico (suprime la ingesta de alimentos) in vivo independiente del control del eje tiroideo. En otro proyecto, intentamos determinar si las neuronas TRHergicas del núcleo dorsomedial del hipotálamo transmiten una señal anoréxica hacia el hipotálamo lateral, una región que ha sido implicada en el control de la ingesta de alimentos.