Líneas Dra. Patricia Joseph:

La homeostasis energética depende de la acción concertada de los sistemas neuroendócrino y autónomo a señales evocadas por el consumo, almacenamiento y gasto de combustible. Los glucocorticoides y las hormonas tiroideas (HT: T4 y T3) regulan el metabolismo de carbohidratos y lípidos cubriendo las demandas energéticas inmediatas; las HT regulan además el gasto energético en reposo y la termogénesis. Las neuronas parvocelulares del núcleo paraventricular (NPV) hipotalámico que expresan CRH o TRH regulan al eje hipotálamo-pituitaria-adrenal (HPA, que responde al estrés) y al HP-tiroides (HPT) respectivamente. Las neuronas TRHérgicas son integradores metabólicos modulados por neuronas del núcleo arqueado que actúan como sensores del estado metabólico, aferentes del tallo cerebral que responden al frío y, del sistema límbico activadas por estrés psicológico.

Hemos contribuido a definir los mecanismos que controlan la síntesis y eliminación del TRH. Caracterizamos la regulación transcripcional a estímulos agudos en neuronas TRHérgicas, las secuencias del promotor del gen de TRH, los factores de transcripción implicados y su modo de interacción; además, la ectoenzima que hidroliza al TRH (piroglutamil peptidasa II) y controla la cantidad de TRH que llega a sus blancos, siendo un regulador relevante del eje HPT. Recientemente estudiamos la respuesta de las neuronas TRHérgicas y del eje HPT a aumento en la demanda energética (ejercicio), mostrando que estimulan la expresión de TRH en el NPV y la actividad del eje HPT mientras que el estrés inhibe estos parámetros y atenúa la respuesta estimuladora del eje a la exposición aguda al frío (Sotelo-Rivera I, Uribe RM, Jaimes-Hoy L). Los cambios son en general rápidos y transitorios.

Efectos del estrés sobre la biosíntesis del TRH, la actividad del eje tiroideo y su repercusión metabólica.

Los objetivos actuales de nuestro grupo (en colaboración con el Dr. JL Charli) son el estudio del efecto del estrés sobre las neuronas TRHérgicas que modulan al eje tiroideo así como las del sistema límbico, involucradas en conductas de alerta y control de la ansiedad. Hemos demostrado que el efecto inhibidor del estrés a la activación neuronal de las neuronas TRHërgicas son reproducibles in vitro involucrando un mecanismo de interacción proteína:proteína (PKAc y el GR activado) (tesis doctorado I.Sotelo-Rivera).

La respuesta al frío es afectada dependiendo del estado hormonal (sexo, estrés) o nutricional del animal apoyando una regulación multifactorial de las neuronas TRHérgicas del NPV que depende, no sólo de las hormonas circulantes sino de la información de neuronas aferentes activadas específicamente por estímulos particulares, dependiendo además de su intensidad y temporalidad. Las neuronas TRHérgicas responden también a otros estímulos de demanda energética como el aumento en actividad física. Esta regulación es, como en la estimulación por frío, rápida y transitoria que puede ser inhibida por el estrés percibido por el animal (dependiendo de la magnitud del incremento en los niveles de la corticosterona circulante). Analizamos ahora la dinámica de las respuestas TRHérgicas a estímulos de demanda energética bajo distintas condiciones de estrés. Las interacciones estimuladoras e inhibitorias sobre la actividad TRHérgica permite explicar la diversidad en las respuestas metabólicas individuales y contribuir al entendimiento de los problemas en la regulación del peso y el bienestar.

Además de la localización hipotalámica, el TRH tiene efectos antidepresivos, afecta la conducta motora, antagoniza el efecto narcótico del etanol y tiene efectos cognitivos. Basados en el conocimiento adquirido en medir la respuesta de las neuronas TRHérgicas en el sistema neuroendócrino en respuesta a estimulación transináptica, estudiamos la función del TRH como neuromodulador en regiones y conductas específicas. La medición simultánea de la expresión de TRH ó CRH y de sus receptores, de GR y BDNF en distintas áreas del sistema límbico, así como los niveles séricos de corticosterona y de tirotropina y/o hormonas tiroideas y cambios conductuales en animales sometidos a distintas pruebas nos permitió evaluar la cinética y magnitud de la respuesta al estrés en diversas pruebas. Los cambios encontrados en la amígdala y en el hipocampo, dependientes del estímulo aplicado, son consistentes con los efectos farmacológicos descritos para el TRH (mejoramiento de memoria (hipocampo), antidepresivo, anxiolítico (amígdala) (Dra. M. Gutiérerz-Mariscal).

Efectos del desarrollo posnatal sobre la respuesta de las neuronas TRHérgicas a paradigmas de demanda energética.

Basados en el conocimiento adquirido sobre los efectos del estrés en la respuesta de las neuronas TRHérgicas que controlan el eje tirioideo, así como las amigdalinas, estudiamos ahora el efecto del estrés en etapas perinatales y en la adolescencia (que causan cambios epigenéticos en la expresión de GR o de CRH) con el objetivo de determinar si la respuesta modificada al estrés afecta también la respuesta del eje tiroideo. Resultados apoyan a una disminución en la respuesta de las neuronas TRHérgicas a estímulos de demanda energética en animales estresados durante la etapa perinatal (Dra. L Jaimes-Hoy). Paralelamente estudiamos ambientes que proveen al animal de mayor espacio y distractores (ambiente enriquecido) ya que ratones crecidos en ambientes enriquecidos son mas delgados y expresan mas BDNF y TRH; estudiaremos el efecto de condiciones ambientales sobre la respuesta del eje HPT a retos metabólicos. Compararemos con los que encontramos afectados en los animales adultos que fueron sometidos a estrés en etapas importantes del desarrollo posnatal. El estudio de posibles cambios epigenéticos en el gen de TRH se encuentra en proceso (A. Pérez-Maldonado,tesis doctoral).